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Le malattie

Tossicità neurologiche da inibitori dei checkpoint immunitari

Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs) sono farmaci biologici utilizzati per la cura di diversi tipi di tumore (es. melanoma, tumore polmonare). Si tratta di anticorpi monoclonali che potenziano il funzionamento del sistema immunitario, in modo che possa attaccare ed eliminare le cellule tumorali. Ad oggi esistono numerosi farmaci approvati appartenenti a questa categoria (nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, relatlimab) che hanno migliorato in modo significativo la prognosi di molti tumori avanzati.

Nonostante i grandi benefici clinici, gli ICIs sono associati a una serie di effetti collaterali chiamati eventi avversi immuno-correlati (irAE).
Gli irAE derivano da un’eccessiva stimolazione immunitaria che può causare infiammazioni indesiderate in vari organi, tra cui il sistema nervoso. Le componenti del sistema nervoso che possono essere colpite sono: nervi periferici, muscoli, midollo spinale, cervello e meningi.

Nella maggior parte dei casi rispondono bene a terapia immunosoppressiva temporanea, come corticosteroidi, ma in rari casi possono essere gravi o fatali. Per questo è fondamentale il riconoscimento precoce.

Clinica
Diagnosi
Terapia

Quanto sono frequenti?
Circa 1–5% dei pazienti può sviluppare sintomi neurologici. Le forme gravi sono molto più rare (meno dell’1%).

 

Quali disturbi neurologici può causare l’immunoterapia?
Dal momento che la tossicità secondaria a immunoterapia può riguardare diverse componenti del sistema nervoso, le manifestazioni cliniche di queste complicanze sono molto eterogenee.
Riassumendo, i quadri clinici che si osservano con maggiore frequenza sono:

 

  • Miosite e miastenia gravis immuno-correlata: indeboliscono i muscoli e possono interferire con respirazione e deglutizione. Molto spesso le due condizioni sono presenti in contemporanea. Una complicanza rara ma possibile è la miocardite, una infiammazione del muscolo cardiaco potenzialmente fatale, da ricercare in tutti i pazienti con questa complicanza.
  • Neuropatie periferiche: i sintomi principali sono formicolii, perdita di sensibilità, dolore, deficit di forza; in genere iniziano alle gambe e tendono a risalire verso braccia e tronco. In alcuni casi, il quadro clinico è simile alla GBS.
  • Encefalite o meningoencefalite: infiammazione del cervello e/o del suo rivestimento (meningi), che causa stato confusionale, crisi epilettiche, deficit neurologici focali.
  • Mielite trasversa: infiammazione del midollo spinale, che causa debolezza e formicolii a braccia e/o gambe, problemi urinari.
  • Sindromi demielinizzanti (simili alla Sclerosi Multipla): è una malattia cronica del sistema nervoso centrale in cui il sistema immunitario attacca la mielina, provocando sintomi neurologici che possono comparire e scomparire, ma spesso peggiorano nel tempo. I primi segni includono alterazioni sensoriali, problemi di equilibrio, vertigini, disturbi urinari e stanchezza, oltre a dolore neuropatico o perdita della vista. I trattamenti oncologici con immunoterapia possono scatenare ricadute di SM o trasformare lesioni silenti in manifestazioni cliniche della malattia.
  • Neuropatie craniche: i nervi più spesso coinvolti sono il faciale (che può causare paralisi dei muscoli della bocca o degli occhi) e in nervo vestibolo-cocleare (provocando vertigini, perdita dell’udito o acufeni). Anche il nervo ottico può essere interessato, riducendo la capacità visiva senza dolore.

Come si arriva alla diagnosi?

 

Di solito sono necessari:

 

  • accurata visita neurologica;
  • esami del sangue, che includano la ricerca di indici di danno muscolare/cardiaco (CPK, troponina) e ricerca di anticorpi specifici (anti-AChR, anti-antigeni onconeurali, anti-antigeni neuronali di superficie);
  • risonanza magnetica (cervello e/o midollo spinale);
  • elettroneuromiografia (per studiare nervi e muscoli);
  • puntura lombare (rachicentesi)
  • ricerca di anticorpi specifici

Come si trattano le tossicità neurologiche?

 

Il trattamento dipende dalla gravità dei sintomi:

 

Forme lievi

  • monitoraggio stretto
  • gestione dei sintomi
  • corticosteroidi
  • a volte sospensione temporanea della terapia

 

Forme moderate o gravi

  • sospensione dell’immunoterapia
  • corticosteroidi ad alte dosi
  • terapie aggiuntive se necessario:
    – immunoglobuline endovena (IVIG)
    – plasmaferesi
    – altri immunosoppressori

 

Prognosi

 

Con un trattamento tempestivo:

 

  • circa il 70–80% dei pazienti migliora entro poche settimane
  • molte tossicità regrediscono completamente
  • nei casi più complessi è possibile un recupero parziale, ma la stabilizzazione è frequente

 

Il fattore più importante è riconoscere i sintomi il prima possibile.


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